全球首个GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂来袭，GLP-1 3.0版本时代开启！

来源：药渡

撰文：四月的雨     编辑：安非他命

糖尿病影响着全球4.22亿人，每年导致150万人死亡，与此同时身体质量指数（BMI，又称体重指数）超过30 kg/m²被认为是肥胖，全世界有6.5亿人患有肥胖症。诺和诺德的司美格鲁肽同时具有治疗2型糖尿病以及减肥的效果，且在过去的2022年大卖109亿美元，遂将GLP-1推到了人人皆知的地位。

而我们所熟知的司美格鲁肽为GLP-1单一靶点，礼来的替尔泊肽为GLP-1/GIP双靶点，并且也因为减肥效果优于司美格鲁肽，由此大家也对其格外关注。

2023年5月31日，礼来在Clinicaltrials.gov网站上注册了retatrutide治疗患有心血管疾病以及肥胖疾病的临床3期试验（NCT05882045），预计于2025年可完成该试验的主要研究。当我们还沉浸于GLP-1靶点的优异减肥效果时，礼来似乎已经完成又一次的跨越式升级，LY3437943（retatrutide）有望成为全球首个进入3期临床的GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂。

01

全球爆火的GLP-1

已完成连续跳跃升级

GLP-1受体是作为治疗2型糖尿病最为重要的靶点之一，从发现该靶点至今已有近四十年的时间。同时GLP-1类药物由于兼具减肥效果，遂逐渐爆火全球。

引领GLP-1类药物火爆全球的“第一段”升级当属司美格鲁肽。司美格鲁肽为诺和诺德研发的产品，2022年销售额达109亿美元，2023年一季度销售额为43亿美元左右，称其为“预备药王”也不为过。同时，口服司美格鲁肽作为全球第一款口服多肽类药物，兼具治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）以及减肥的效果，也受到了无数人的追捧。

而引领GLP-1类药物火爆全球的“第二段”升级当属礼来的替尔泊肽。替尔泊肽为GLP-1/GIP双靶点抑制剂，并且其减肥效果优于司美格鲁肽。该药物于2022年获批上市，在2022年不满一年的时间内，销售额达到5.685亿美元；2023年一季度更是达到5.364亿美元，销售额如此增长速率，也是潜力十足。

如今，礼来携GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂大势，欲完成GLP-1“第三段”的升级。

02

retatrutide 12周减重8.96kg

对于LY3437943（retatrutide），试验中受试者第一组接受0.5 mg，第二组接受1.5 mg，第三组接受3.0 mg，持续用药12周。在第四组和第五组中，采用剂量逐步递增的方法。第四组中，参与者在前4周接受3 mg，随后在剩余8周接受6 mg（以3/6 mg剂量组表示）。在第五组中，参与者在前2周接受3 mg，随后在接下来的2周接受6 mg，然后在接下来的4周接受9 mg，最后4周接受12 mg（表示为3/6/9/12 mg剂量组）。

图1.retatrutide知识图谱，来源：药渡数据

根据retatrutide临床1期数据，在3个剂量的retatrutide组中，其体重下降幅度明显高于安慰剂组。3 mg组的体重差异为4.71 kg，3/6 mg组为7.83 kg，3/6/9/12 mg组为8.96 kg。并且经过12周的治疗，体重趋势并没有趋于平稳，说明retatrutide的减肥效果不止如此。retatrutide的减重效果是具有剂量依赖性的，目前3/6/9/12 mg组的体重减轻幅度最大。

在一项针对47名健康志愿者的1期试验（NCT03841830）中，retatrutide在12-42小时后达到最大血药浓度，半衰期大约为6天，所以retatrutide可每周给药一次。retatrutide最常见的不良反应为胃肠道反应，包括呕吐、腹胀以及恶心等症状，与GLP-1类产品类似。

据最新临床2期试验数据显示，经48周治疗，最高剂量下可减重22％-24％，减重效果喜人，而安全性也与其他GLP-1类产品相近。

03

全球GLP-1R/GIPR/GCGR

激动剂研究进展

除retatrutide外，当前GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂进展最快的药物为HM15211。HM15211为韩美制药公司开发的，目前正在进行NASH的临床2期试验。根据其公布的临床2期结果显示，同安慰剂相比，12周内脂肪肝降低效果高达80%，同时肝酶减少。基于其临床试验结果，目前HM15211已获得美国FDA的快速通道认定，预计2025年完成该试验。

此外，HM15211可以改变细胞因子表达以及降低脂质过氧化，进而可以产生一定的抗炎作用，所以HM15211也具有治疗神经退行性疾病的潜力。在MPTP/Probenecid诱导的慢性帕金森病模型中，HM15211抑制了突触核蛋白的沉积。

2023年3月15日，上海民为生物的MWN101申报临床，为国内第一家GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂申报临床品种，该药物适应症为2型糖尿病、肥胖或者超重。

除以上两款药物外，赛诺菲的SAR441255以及诺和诺德的NNC9204-1706均在临床1期时停止了研究。整体来说，目前处于临床阶段的GLP-1R/GIPR/GCGR类药物依旧比较少。

表1. GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂临床阶段药物

04

GLP-1药物市场

根据有关机构统计，2020年全球GLP-1产品单在糖尿病领域的整体市场规模就可达到130亿美元以上，整个市场预计在2025年更是可达到280亿美元以上，如若加上逐年爆火的减肥领域，GLP-1产品的市场规模恐怕会更加庞大。

2020年国内GLP-1类产品在糖尿病领域的市场规模大约为16亿人民币，据《2022年药品市场生命周期研究之GLP-1RA篇》报告预测，2022年到2030年，中国GLP-1产品市场规模将从56亿元增长至158亿元。

无论是国内市场还是全球市场，GLP-1整体市场的增长都保持着良好的势头，并且伴随着减肥适应症的扩增以及减肥人群的增加，未来的GLP-1市场可谓是一片光明。但是我们不得不承认的是，目前GLP-1赛道来者众多，如果想从中成功突围，分得一杯羹，还需依靠过硬的产品质量。

05

市场份额企业排行一览

诺和诺德&礼来 独占鳌头

自诺和诺德口服司美格鲁肽获批上市后，GLP-1类药物市场份额持续增加，截止到2022年，GLP-1类药物在全球糖尿病市场销售份额中占比已达到30%以上，销售额达到200亿美元以上。从2022年的市场份额来看，目前在售GLP-1产品的企业主要包括诺和诺德、礼来、阿斯利康和赛诺菲，其中诺和诺德占据GLP-1产品63%的市场销售份额稳居第一位，而礼来以35%的市场份额位居第二位。

图2. 2022年相关企业销售份额，数据来源：行行查

小结

与单一的GLP-1受体激动剂疗法相比，多受体激动剂的高活性可能会降低给药剂量，所以一定程度上可降低不良反应。但由于同时作用于多靶点，所以安全性方面也应重点关注，毕竟受体数量增加，意味着增加了免疫反应的风险。
无论如何多靶点的开发，对于糖尿病和肥胖症等代谢性疾病提供了新的治疗方法，其临床效果非常值得期待。

参考资料：

[1]王媛,康明明,王军军,等.治疗糖尿病和肥胖症的胃肠道激素类多受体激动剂研究进展[J].中国新药杂志, 2023, 32(6):9.

[2]Is retatrutide (LY3437943), a GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist a step forward in the treatment of diabetes and obesity?

[3]LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised,

multiple-ascending dose trial.

[4]行行查.

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。